El sistema del complemento (SC) desempeña un papel dual en el cáncer, al detectar y eliminar células tumorales, pero también al promover el crecimiento y la progresión tumoral. La variación genética en genes relacionados con el SC, como C3, C5 o CD35, se ha asociado previamente con el pronóstico de distintos tipos de cáncer, incluido el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Sin embargo, su papel en la susceptibilidad genética y en el pronóstico del PDAC sigue estando poco explorado. En este estudio basado en hipótesis, nos propusimos realizar un análisis exhaustivo de la asociación entre variantes en genes relacionados con el SC y la susceptibilidad y el pronóstico del PDAC.
Utilizamos un diseño de descubrimiento-validación para evaluar la asociación de SNPs en 111 genes relacionados con el sistema del complemento con el riesgo de PDAC, empleando los recursos del estudio de casos y controles PanGenEU y del UK Biobank, respectivamente. Asimismo, investigamos la asociación entre la variación genética en genes relacionados con el sistema del complemento y el riesgo de PDAC, seguida de un estudio funcional in silico en profundidad utilizando datos de TCGA e ICGC. Además, evaluamos si los genes relacionados con el sistema del complemento se asocian con el pronóstico a nivel germinal y somático, e investigamos la infiltración inmunitaria en tumores de PDAC según sus perfiles transcriptómicos
A nivel génico, encontramos que FCN1 y PLAT se asociaron de forma significativa con el riesgo de PDAC. Los resultados también mostraron que los pacientes con PDAC con una expresión elevada de IGHG3, IGKC, IGHM, F2R, F2RL2, CFI, A2M o C4A, tanto a nivel individual como combinado, presentaron una mayor supervivencia, y sus tumores mostraron una mayor infiltración de células CD8+, Th1 y células B. Los individuos con niveles elevados de expresión de FGA, SERPINE1, FGG o F3 presentaron una menor supervivencia, y sus tumores mostraron una mayor infiltración de células T reguladoras (Tregs) y una menor infiltración de células CD8+.
Nuestros hallazgos sugieren que los genes relacionados con el sistema del complemento desempeñan un papel en la susceptibilidad genética al PDAC y en la supervivencia, a través de patrones específicos de infiltración de células inmunitarias.
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